尿路上皮癌是起源于尿路上皮細(xì)胞的一種多源性的惡性腫瘤，包括膀胱癌、輸尿管癌、腎盂癌，是最常見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)腫瘤，約占所有膀胱癌的90.0%，占成人腎癌的10.0%-15.0%，并且尿路上皮癌的HER2陽(yáng)性率約為36.0%。

含鉑方案是針對(duì)晚期尿路上皮癌患者有效的一線治療方案，但一段時(shí)間后患者對(duì)化療容易產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展。

目前PD-1/PD-L1免疫療法是國(guó)內(nèi)用于二線治療的Ⅱ級(jí)推薦，但整體緩解率僅20%左右，l級(jí)推薦仍舊是參與臨床研究。并且，患者在治療過(guò)程中容易出現(xiàn)局部和全身并發(fā)癥。局部并發(fā)癥包括化學(xué)性膀胱炎，可導(dǎo)致下尿路癥狀，如尿急、尿頻、疼痛或血尿。全身并發(fā)癥可導(dǎo)致骨髓抑制、腎功能不全等全身癥狀。

總的來(lái)說(shuō)，目前晚期轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的二線治療尚缺乏有效手段。在臨床信息登記平臺(tái)中針對(duì)晚期轉(zhuǎn)移性的尿路上皮癌主要為PD-1/PD-L1類(lèi)產(chǎn)品的臨床研究。其中有一項(xiàng)MRG002治療經(jīng)至少一線全身化療的HER2陽(yáng)性無(wú)法手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的開(kāi)放、單臂、多中心II期臨床試驗(yàn)于2021年2月份啟動(dòng)入組。湖南省腫瘤醫(yī)院韓惟青教授團(tuán)隊(duì)收治的一例受試者，經(jīng)MRG002治療僅6周，膀胱腫塊消失不見(jiàn)（14.2mm至0mm），腹膜后淋巴結(jié)大幅度縮小（15.5mm至6.5mm），靶病灶總徑相比基線顯著縮小近78%（29.3mm至6.5mm），療效令人驚喜。

該患者為男性，于2019年9月確診為尿路上皮癌，經(jīng)過(guò)手術(shù)、化療聯(lián)合免疫治療等多種治療方案后，疾病繼續(xù)進(jìn)展轉(zhuǎn)移（表1）。

表1.患者既往診療經(jīng)過(guò)總結(jié)

后患者入組MRG002治療經(jīng)至少一線全身化療的HER2陽(yáng)性無(wú)法手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的開(kāi)放、單臂、多中心II期臨床試驗(yàn)，接受MRG002單藥治療，經(jīng)過(guò)2周期治療后，非靶病灶全部消失，一個(gè)靶病灶消失，另一個(gè)靶病灶腹膜后淋巴結(jié)縮小至6.5mm，具體見(jiàn)下圖：

圖1. 膀胱腫塊基線（左）和首次用藥后6周膀胱腫塊（右）

圖2. 腹膜后淋巴結(jié)基線（左）和首次用藥后6周腹膜后淋巴結(jié)（右）

目前，以鉑類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的基本治療手段，但患者生存獲益有限。對(duì)于化療無(wú)效后的治療選擇，目前以免疫治療和ADC最受關(guān)注。

本例患者在MRG002治療前，曾在化療和免疫治療連續(xù)長(zhǎng)達(dá)半年的時(shí)間內(nèi)，靶病灶仍繼續(xù)增大。而在接受MRG002治療僅6周的情況下，不管是靶病灶還是非靶病灶，都顯著縮小，療效評(píng)估達(dá)完全緩解（CR），并有望轉(zhuǎn)化為患者更長(zhǎng)的生存獲益，說(shuō)明MRG002治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的初步療效，并提示針對(duì)化療聯(lián)合免疫治療無(wú)效的HER2陽(yáng)性晚期尿路上皮癌，MRG002仍然表現(xiàn)優(yōu)異。

MRG002能取得如此明顯的療效與它的獨(dú)特結(jié)構(gòu)和創(chuàng)新作用機(jī)制密切相關(guān)，MRG002作為目前腫瘤領(lǐng)域極具應(yīng)用前景的ADC藥物[由糖修飾曲妥珠單抗通過(guò)可酶切vc連接子與auristatin E（MMAE）偶聯(lián)而成]，通過(guò)獨(dú)特設(shè)計(jì)及創(chuàng)新改良的曲妥珠單抗，在保證增強(qiáng)抗腫瘤療效的同時(shí)提高患者安全性及耐受性。其以曲妥珠單抗的高親和力與腫瘤細(xì)胞表面HER2抗原特異性結(jié)合，內(nèi)化并釋放細(xì)胞毒有效載荷MMAE，有效抑制微管蛋白聚合，從而干擾微管相關(guān)功能（如有絲分裂），最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

此外，創(chuàng)新的經(jīng)修飾曲妥珠單抗在Fc區(qū)具有選擇性的較高巖藻糖基化水平，導(dǎo)致Fc與效應(yīng)免疫細(xì)胞結(jié)合減少，以盡量減少M(fèi)RG002對(duì)免疫細(xì)胞的潛在殺傷，從而降低對(duì)患者的潛在不良免疫相關(guān)影響。

目前國(guó)內(nèi)外尚未有治療HER2陽(yáng)性尿路上皮癌的藥品獲得上市批準(zhǔn)，而尿路上皮癌的HER2陽(yáng)性率約為36.0%，這說(shuō)明以HER2為作用靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)尿路上皮癌治療藥物是極具潛力的探索方向。MRG002是一種靶向HER2的新一代ADC藥物，兼具單克隆抗體靶向性、選擇性強(qiáng)和細(xì)胞毒藥物高抗腫瘤活性的優(yōu)勢(shì)，并且在化學(xué)設(shè)計(jì)上更加優(yōu)化，相比已上市靶向HER2的ADC藥物在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域已展現(xiàn)出一定的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。希望在HER2陽(yáng)性尿路上皮癌治療領(lǐng)域，MRG002能繼續(xù)高歌猛進(jìn)，帶來(lái)更加優(yōu)異的表現(xiàn)，早日填補(bǔ)該臨床領(lǐng)域的治療空白。

目前，由樂(lè)普生物子公司上海美雅珂生物技術(shù)有限責(zé)任公司申辦，中國(guó)醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院周愛(ài)萍教授和中山大學(xué)腫瘤防治中心周芳堅(jiān)教授牽頭的“MRG002治療經(jīng)至少一線全身化療的HER2陽(yáng)性無(wú)法手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的開(kāi)放、單臂、多中心II期臨床試驗(yàn)”在全國(guó)20多家中心開(kāi)展，入選的患者可接受免費(fèi)的ADC藥物治療，“HER2陽(yáng)性患者且確診為無(wú)法手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌”患者歡迎咨詢。